2020年9月3日，中國(guó)科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心（生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所）曾嶸研究組、吳家睿研究組與海軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院（上海長(zhǎng)海醫(yī)院）張衛(wèi)研究組聯(lián)合國(guó)科大杭州高等研究院系統(tǒng)生物學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室和上?？萍即髮W(xué)等單位，在Cancer Cell在線發(fā)表題為Integrated Omics of Metastatic Colorectal Cancer 的研究論文。該研究工作整合系統(tǒng)生物學(xué)理論，組學(xué)分析技術(shù)和臨床基礎(chǔ)，基于多組學(xué)圖譜提出了轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌分子分型與個(gè)性化治療新策略。

研究團(tuán)隊(duì)系統(tǒng)性地收集了轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者480個(gè)臨床樣本，包括原發(fā)灶與相應(yīng)的轉(zhuǎn)移灶，近端癌旁組織及遠(yuǎn)端正常組織；然后對(duì)這些樣本分別進(jìn)行了全外顯子測(cè)序、甲基化芯片、定量蛋白質(zhì)組和磷酸化蛋白質(zhì)組等多組學(xué)數(shù)據(jù)采集。通過(guò)這些臨床大數(shù)據(jù)分析以及與西方人數(shù)據(jù)集的比較，研究人員繪制了首個(gè)中國(guó)人結(jié)直腸癌及轉(zhuǎn)移相關(guān)的多組學(xué)整合圖譜。

繪制首個(gè)轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌多組學(xué)整合圖譜

此項(xiàng)研究最突出的成果是，首次系統(tǒng)地揭示了中國(guó)人結(jié)直腸癌與轉(zhuǎn)移的分子特征譜。首先，通過(guò)定量蛋白質(zhì)組數(shù)據(jù)分析，劃分出了三個(gè)具有顯著不同功能偏好的結(jié)直腸癌分子亞型，三類亞型的預(yù)后有顯著差異；特別的是，基于定量蛋白質(zhì)組的三分型，僅在晚期癌癥患者中，也能有效區(qū)分預(yù)后，這為晚期癌癥患者臨床決策和及時(shí)治療提供了重要指標(biāo)。其次，基于原發(fā)灶的磷酸化蛋白質(zhì)組定量譜，能夠有效判別結(jié)直腸癌患者的轉(zhuǎn)移情況，提示蛋白質(zhì)磷酸化調(diào)節(jié)的異常與腫瘤轉(zhuǎn)移高度相關(guān)；研究還發(fā)現(xiàn)同一患者轉(zhuǎn)移灶相比于原發(fā)灶在基因組水平上并沒(méi)有明顯差異，這與近期Nature發(fā)表的一項(xiàng)涵蓋2520例全基因組測(cè)序數(shù)據(jù)的轉(zhuǎn)移性泛癌研究結(jié)果一致，提示腫瘤轉(zhuǎn)移灶和原發(fā)灶的基因組特征非常相似。更重要的是，轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的轉(zhuǎn)移灶與原發(fā)灶在蛋白質(zhì)、磷酸化修飾、激酶底物網(wǎng)絡(luò)水平上卻明顯不同，表明對(duì)于轉(zhuǎn)移性腫瘤的分析需要同時(shí)考慮原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶狀態(tài)。該多組學(xué)數(shù)據(jù)整合研究為加深對(duì)中國(guó)人群和轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的理解提供了豐富的資源。

首個(gè)中國(guó)人轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（Chinese colorectal cancer，CCRC）蛋白質(zhì)分子分型

此項(xiàng)研究的另外一個(gè)重要成果是突破精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)靶向治療對(duì)基因突變的依賴，直接針對(duì)作為藥靶的蛋白質(zhì)進(jìn)行篩選。研究人員首先基于配對(duì)的原發(fā)灶-轉(zhuǎn)移灶的蛋白質(zhì)組/磷酸化蛋白質(zhì)組數(shù)據(jù)，量化分析了激酶與底物相互作用網(wǎng)絡(luò)；通過(guò)激酶活性富集、激酶底物相關(guān)性網(wǎng)絡(luò)分析了蛋白質(zhì)亞型之間，原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶之間的異質(zhì)性。在此研究基礎(chǔ)上，研究人員建立了來(lái)自22位結(jié)直腸癌患者的31個(gè)人源性腫瘤異種移植模型，并進(jìn)行了三種激酶靶向藥物（Afatinib、Gefitinib和Regorafenib）的藥敏實(shí)驗(yàn)，驗(yàn)證了來(lái)自同一患者的原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶對(duì)同一藥物表現(xiàn)出不同的反應(yīng)。

研究結(jié)果表明，對(duì)于轉(zhuǎn)移性腫瘤的治療不僅是個(gè)性化的，甚至是位置特異的。更重要的是，在藥敏模型對(duì)應(yīng)的腫瘤組織中，三種藥物靶向基因幾乎沒(méi)有發(fā)生相關(guān)突變，然而，一些腫瘤組織卻顯示出良好的藥物敏感性，這表明在指示藥物敏感性方面，激酶底物相關(guān)性網(wǎng)絡(luò)的判別可能比基因突變存在與否更為敏感和直接。通過(guò)構(gòu)建激酶-底物網(wǎng)絡(luò)的機(jī)器學(xué)習(xí)模型，該研究為藥效判別提供了準(zhǔn)確的預(yù)測(cè)，從而為癌癥個(gè)性化用藥提出了超越基因組分析的新方向。

基于in-vivo藥敏測(cè)試和機(jī)器學(xué)習(xí)的靶向藥物反應(yīng)判別模型

據(jù)悉，在此工作基礎(chǔ)上，研究團(tuán)隊(duì)正在構(gòu)建更大規(guī)模的基于組學(xué)大數(shù)據(jù)腫瘤用藥數(shù)據(jù)庫(kù)，爭(zhēng)取早日發(fā)布并在臨床應(yīng)用，最終使癌癥患者獲益。

中科院分子細(xì)胞卓越創(chuàng)新中心副研究員李辰（現(xiàn)上海交大醫(yī)學(xué)院公衛(wèi)學(xué)院?jiǎn)渭?xì)胞組學(xué)與疾病研究中心質(zhì)譜平臺(tái)主管）、博士研究生孫怡迪（現(xiàn)中科院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心青年研究員）、研究助理崔靜如、長(zhǎng)海醫(yī)院肛腸外科主治醫(yī)師于冠宇和副主任樓征為本文共同第一作者。曾嶸研究員，張衛(wèi)教授和吳家睿研究員為本文共同通訊作者。

研究背景

近年來(lái)隨著手術(shù)、靶向和免疫治療的快速發(fā)展，早期癌癥患者的生存率得到很大改善，但晚期轉(zhuǎn)移腫瘤的治療仍是普遍難題。最近的泛癌（Pan-Cancer）基因組研究表明，原位腫瘤基因組和轉(zhuǎn)移腫瘤基因組之間的差異甚小。該結(jié)果進(jìn)而引出了一個(gè)急需回答的問(wèn)題：腫瘤轉(zhuǎn)移相關(guān)的特征體現(xiàn)在哪些分子層面？

此外，目前大多數(shù)靶向藥物治療是基于基因突變進(jìn)行篩選的，沒(méi)有相關(guān)基因組特征的患者可能因此失去治療機(jī)會(huì)，這對(duì)晚期轉(zhuǎn)移腫瘤患者無(wú)疑意味著更差的預(yù)后。

顯然，要解決這些難題與挑戰(zhàn)，需要開(kāi)展基于系統(tǒng)生物學(xué)的腫瘤轉(zhuǎn)移精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究。

文章來(lái)源： BioArt