2020年8月5日，韓國高麗大學Sung Wook團隊在Nature 在線發(fā)表題為“Position-specific oxidation of miR-1 encodes cardiac hypertrophy”的研究論文，該研究在氧化還原相關疾病心肌肥大的大鼠模型中對氧化的miRNA進行了特異性測序。

該研究發(fā)現(xiàn)特定位置的o8G修飾在選擇性miRNA的種子區(qū)域（第2-8位）中產(chǎn)生，并通過o8G?A堿基配對來調節(jié)其他mRNA。通過用腎上腺素能激動劑治療，主要在miR-1的7位誘導了o8G（7o8G-miR-1）。單獨引入7o8G-miR-1或7U-miR-1（其中7位的G被U取代）足以引起小鼠心臟肥大，o8G-miR-1的mRNA靶標在受影響的表型中起作用；發(fā)現(xiàn)對小鼠心肌細胞7o8G-miR-1的特異性抑制可減輕心臟肥大。o8G-miR-1也與心肌病患者有關。該研究的發(fā)現(xiàn)表明，miRNA的位置特異性氧化可以作為轉錄機制來協(xié)調病理生理學氧化還原介導的基因表達。

核酸中鳥嘌呤的氧化產(chǎn)生8-氧代鳥嘌呤（o8G），它可以與腺嘌呤配對并誘導DNA中的鳥嘌呤-胸腺嘧啶（G> T）突變。盡管受到的關注較少，但RNA比DNA更容易受到這種修飾的影響，在各種疾病的發(fā)病機理中RNA形成o8G。

miRNA是轉錄后調節(jié)因子，可通過與其種子區(qū)域（位置2-8）的堿基配對識別其mRNA靶標；每個miRNA可以通過降低其穩(wěn)定性和/或翻譯來抑制數(shù)百個mRNA分子。為了表明miRNA的氧化可能與細胞的氧化還原狀態(tài)有關，在氧化應激的大鼠心肌細胞H9c2細胞中，miR-184的廣泛氧化被確定為靶向抗凋亡蛋白BCL-XL和BCL-W和導致心肌細胞死亡增加。

壓力，損傷或細胞外刺激可誘發(fā)心臟肥大（可導致心力衰竭的心肌增大和增厚）。已知涉及氧化應激，并且也與腎上腺皮質肥大有關。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)許多心臟miRNA可以作為心臟肥大的負（例如，miR-111、12、13和miR-13311）或正（例如，miR-15514和miR-2215）調節(jié)劑。miR-1對于心臟功能、心臟發(fā)生和預防心臟肥大至關重要。

然而，在缺血再灌注過程中，miR-1的異位表達加劇了心律失常的發(fā)生和損傷。盡管在這種條件下可能會發(fā)生o8G?A堿基配對，但到目前為止，o8G僅被認為是氧化損傷的結果，尚未研究其有效的轉錄作用。

該研究在氧化還原相關疾病心肌肥大的大鼠模型中對氧化的miRNA進行了特異性測序。該研究發(fā)現(xiàn)特定位置的o8G修飾在選擇性miRNA的種子區(qū)域（第2-8位）中產(chǎn)生，并通過o8G?A堿基配對來調節(jié)其他mRNA。

通過用腎上腺素能激動劑治療，主要在miR-1的7位誘導了o8G（7o8G-miR-1）。單獨引入7o8G-miR-1或7U-miR-1（其中7位的G被U取代）足以引起小鼠心臟肥大，o8G-miR-1的mRNA靶標在受影響的表型中起作用；發(fā)現(xiàn)對小鼠心肌細胞7o8G-miR-1的特異性抑制可減輕心臟肥大。o8G-miR-1也與心肌病患者有關。該研究的發(fā)現(xiàn)表明，miRNA的位置特異性氧化可以作為轉錄機制來協(xié)調病理生理學氧化還原介導的基因表達。

研究背景

核酸中鳥嘌呤的氧化產(chǎn)生8-氧代鳥嘌呤（o8G），它可以與腺嘌呤配對并誘導DNA中的鳥嘌呤-胸腺嘧啶（G> T）突變。盡管受到的關注較少，但RNA比DNA更容易受到這種修飾的影響，在各種疾病的發(fā)病機理中RNA形成o8G。

但到目前為止，o8G僅被認為是氧化損傷的結果，尚未研究其有效的轉錄作用。

文章來源： iNature