今年ASCO大會(huì)公布了一項(xiàng)研究，考察了早期出現(xiàn)的常見(jiàn)阿帕替尼副作用和其對(duì)轉(zhuǎn)移性胃癌療效之間的關(guān)聯(lián)。該項(xiàng)研究對(duì)269名接受阿帕替尼治療的胃癌患者進(jìn)行了回顧性隊(duì)列分析，對(duì)阿帕替尼治療最初4周內(nèi)合并或不合并高血壓、蛋白尿及手足綜合征患者的臨床預(yù)后進(jìn)行了對(duì)比。研究結(jié)果顯示，在治療最初4周內(nèi)出現(xiàn)阿帕替尼副作用與改善中位OS(169 vs. 103 天, p=0.0039)、中位PFS(87 vs. 62 天, p=0.0309)及DCR(54.67% vs. 32.77%;p<0.001)相關(guān)。提示在阿帕替尼治療的第一個(gè)周期中患者出現(xiàn)高血壓、蛋白尿或手足綜合征是與其抗腫瘤療效相關(guān)的生物標(biāo)志物。特此，請(qǐng)到李進(jìn)教授為我們作解讀。

關(guān)于阿帕替尼不良反應(yīng)預(yù)測(cè)抗腫瘤療效成功入選今年ASCO壁報(bào)展示，請(qǐng)您介紹一下這項(xiàng)研究的背景以及研究結(jié)果。

李進(jìn)教授：在抗血管形成藥物的發(fā)展史上，致力于探索分子標(biāo)志物能夠預(yù)測(cè)抗血管形成藥物的療效。如果剔除沒(méi)有療效的病人，或者通過(guò)某種方法富集人群，就可以有效地控制成本，治療獲益可以最大化。

然而非常遺憾的是，過(guò)去十幾年探索了各種各樣的分子標(biāo)志物，都沒(méi)能獲得成功。最近我的學(xué)生，劉歆陽(yáng)博士在其哈佛大學(xué)導(dǎo)師指導(dǎo)下與阿帕替尼研究團(tuán)隊(duì)成員共同合作，探索病人早期出現(xiàn)的阿帕替尼副作用，包括高血壓、蛋白尿、手足綜合征，其出現(xiàn)的嚴(yán)重程度與病人的治療效果之間的關(guān)聯(lián)。經(jīng)過(guò)分析發(fā)現(xiàn)，在短期之內(nèi)出現(xiàn)高血壓、蛋白尿和手足綜合征，通過(guò)一系列數(shù)學(xué)換算可以預(yù)測(cè)病人療效，包括無(wú)疾病生存時(shí)間或者總生存期，這對(duì)于豐富抗血管形成藥物的分子標(biāo)志物的探索是非常有利的借鑒。將來(lái)可能通過(guò)檢測(cè)血液學(xué)指標(biāo)，包括VEGF或者VEGFR的磷酸化或者其它生物標(biāo)記物，加上病人短期內(nèi)出現(xiàn)的阿帕替尼副作用，就可以預(yù)測(cè)病人療效，有效降低整個(gè)社會(huì)成本，同時(shí)也避免病人過(guò)多的經(jīng)濟(jì)花費(fèi)和阿帕替尼副作用。盡管阿帕替尼副作用比較低的病人可能療效、生存期不能得到體現(xiàn)，但是還是存在毒性，當(dāng)毒性比例或者是毒性出現(xiàn)的程度能夠預(yù)測(cè)療效，就多了一個(gè)手段或者方法。我想，這也是今年的一個(gè)進(jìn)展。我的學(xué)生也在ASCO會(huì)議上將研究成果分享給國(guó)外同行，得到正面的反饋。希望通過(guò)未來(lái)加入其它的分子標(biāo)志物繼續(xù)進(jìn)行探索。

這項(xiàng)研究的成果將對(duì)阿帕替尼治療胃癌的臨床實(shí)踐具有怎樣的意義?針對(duì)不良反應(yīng)該如何監(jiān)控管理?

李進(jìn)教授：阿帕替尼所引起的毒副反應(yīng)是不可忽視的一個(gè)問(wèn)題。在所有的抗血管形成的藥物，包括阿帕替尼、索拉非尼、舒尼替尼，還有貝伐珠單抗等等這些抗血管形成的藥物都存在著相同的副作用，主要就是高血壓、蛋白尿、手足綜合征。那么如何能夠控制這些副作用?由中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)發(fā)布的《阿帕替尼治療胃癌的臨床應(yīng)用專(zhuān)家共識(shí)》(已發(fā)表在中國(guó)臨床腫瘤學(xué)雜志)，也是希望能夠延長(zhǎng)病人生存的同時(shí)讓病人的生活質(zhì)量能夠得到保證。小分子和大分子抗血管生成藥物有所不同，小分子的抗血管生成藥物半衰期比較短，特別是像阿帕替尼只有七八個(gè)小時(shí)，當(dāng)病人出現(xiàn)阿帕替尼副作用之后，短暫的停藥或者經(jīng)過(guò)短暫停藥再減量之后阿帕替尼副作用能夠得到比較好的控制。所以對(duì)于小分子抗血管形成的藥物在出現(xiàn)副作用時(shí)，控制的手段很多，我相信廣大的臨床醫(yī)生都有這一方面的經(jīng)驗(yàn)和體會(huì)?？刂聘哐獕汉偷鞍啄颍约笆肿憔C合征，最擔(dān)心的仍然是蛋白尿，其控制和處理相對(duì)比較棘手，因此對(duì)于出現(xiàn)蛋白尿的病人要密切觀察，同時(shí)可能要適當(dāng)?shù)臏p量。當(dāng)病人出現(xiàn)高血壓時(shí)，處理相對(duì)比較容易，通過(guò)抗高血壓藥物就能夠得到控制。對(duì)于手足綜合征可以通過(guò)短暫的停藥和降低藥物劑量都能夠得到很好的控制。所以未來(lái)控制毒性和延長(zhǎng)病人生存其實(shí)是相輔相成的，在保證病人生存時(shí)間延長(zhǎng)的同時(shí)要降低病人的阿帕替尼副作用，讓病人的生活質(zhì)量能夠得到保證。

您認(rèn)為未來(lái)阿帕替尼在胃癌治療中有什么樣的前景?

李進(jìn)教授：提到阿帕替尼在胃癌上的進(jìn)展，是中國(guó)人的驕傲。在全國(guó)幾百位醫(yī)務(wù)人員和其它相關(guān)研究人員的共同努力下，阿帕替尼在二線化療失敗之后的胃癌病人已經(jīng)得到了確證，能夠延長(zhǎng)病人生存。阿帕替尼能否在更廣的范圍之內(nèi)給病人造福，我們有可能探索在二線化療聯(lián)合阿帕替尼方面能否獲得更好的治療效果，另外可能也會(huì)探索阿帕替尼在肺癌、乳腺癌、肝癌以及其它包括膽道腫瘤方面的療效。目前全國(guó)范圍之內(nèi)已經(jīng)有幾十個(gè)相關(guān)的臨床研究正在開(kāi)展，希望不久的將來(lái)，阿帕替尼不僅僅能夠用于三線的胃癌，同時(shí)也能夠用于其它的各種實(shí)體瘤方面的治療，給廣大的腫瘤患者造福。

中國(guó)是胃癌大國(guó)，阿帕替尼的上市解決了三線及三線以上的晚期胃癌患者，其療效肯定，安全性?xún)?yōu)良，未來(lái)推往二線乃至一線治療也值得期待。雖然一直缺少可靠的預(yù)測(cè)因子，但此次ASCO大會(huì)上的該項(xiàng)研究給出了另外一個(gè)新的思路，從不良反應(yīng)上預(yù)測(cè)阿帕替尼療效，給臨床醫(yī)生及臨床治療帶來(lái)了新的機(jī)遇和挑戰(zhàn)。未來(lái)我們相信關(guān)于阿帕替尼的研究會(huì)更加深入，更加廣泛，為中國(guó)胃癌患者帶來(lái)最大的生存獲益。